Der Stoff aus dem die Träume sind: Der Impfstoff zum Schutz einer SARS-CoV-2-Infektion.

Der Stoff aus dem die Träume sind: Der Impfstoff zum Schutz einer SARS-CoV-2-Infektion.

Dr. Ralf Hess, Freiburg, 30 März 2020.

Die Frage, wann ein Impfstoff zum Schutz gegen eine SARS-CoV-2-Infektion verfügbar sein könnte, ist keine einfache. Dieser Beitrag handelt davon, warum Impfungen notwendig sind, wie sie entwickelt werden und wann ein erster Impfstoff gegen SARS-CoV-2-Infektion erhältlich sein könnte.

IMPFUNGEN.

Impfungen senken seit vielen Jahrzehnten zuverlässig Krankheitslast und Sterblichkeit in der Bevölkerung. Mit der Entwicklung von Impfstoffen und deren breiter Anwendung gelang es, Krankheitsfälle einer Vielzahl bakterieller und viraler Infektionskrankheiten weltweit erheblich zu reduzieren[1] (z.B. Tetanus, Diphtherie, Masern, Mumps, Röteln, Kinderlähmung (Poliomyelitis)).
Als Paradebeispiel für eine erfolgreiche Massenimpfung dienen die Pocken, verursacht durch das Pockenvirus, als die WHO 1979 die Ausrottung (Eradikation) der Pocken proklamierte[2]. Ihre Schutzwirkung entfalten Impfungen über den Aufbau einer sog. erworbenen, spezifischen Immunität, unter anderem durch die Bildung von sog. Antikörpern, die sich gezielt gegen den Erreger oder seine Produkte richten. (Anmerk. durch Impfstoffe wirkungsvoll Viren in der menschlichen Population zu eliminieren („eradizieren“) gelingt nur, wenn der Mensch der einzige Wirt des Virus ist, daher das Virus nicht im Tierreich zu finden ist, weil ein Übertritt des Virus aus dem Tierreich auf den Menschen nicht ausgeschlossen werden kann, wie wir gerade (wieder) erlebt haben.).

IMMUNITÄT.

Mit der Anwendung spezifischer Impfstoffe möchte man eine sog. „Herdenimmunität“ erzielen. Darunter versteht man eine breite Immunitätslage in der Bevölkerung. Impfimmune Personen sind nicht mehr infektiös und tragen das Virus nicht mehr weiter. Die Infektionskette wird unterbrochen und trägt somit zur Eliminierung des in der Population zirkulierenden Virus bei.
Eine Virusinfektion ist immer eine Wirts-Virus-Interaktion. Ein Wettlauf über die Zeit nach Erstkontakt mit dem Virus („Exposition“/Infektion) und dessen Virusvermehrung im Wirt. Das Immunsystem des Wirtes/Menschen reagiert auf eine Virusexposition sofort mit einer sogenannten angeborenen Immunität und dann die über einen Zeitraum von ein paar Tagen (ca. >10 Tage) mit einer spezifischen, erworbenen Immunität.

DIE SELBST-LIMITIERENDE INFEKTION.
Die selbst-limitierende Infektion ist eine Form der Virus-Infektion des Menschen, die nach durchgemachter Infektion sowohl das Virus eliminiert (der Mensch nicht als mehr als Virus-Träger dient und damit auch nicht mehr infektiös ist) als auch eine Immunität hinterlässt, welche im geringsten Fall eine Virus-Typ-spezifische Immunität ist.

Merke.
Es gibt daher prinzipiell zwei Arten, immun gegenüber einem akuten Virus zu werden; einmal durch eine Impfung (falls verfügbar) und einmal durch eine durchgemachte Infektion (wie es auch nach einer durchgemachten SARS-CoV-2-Infektion der Fall zu sein scheint (Stand 30.03.2020)).

VIRUS-STRATEGIE.

Viren haben „Strategien“, um sich erfolgreich zu vermehren. So „verfolgt“ das SARS-CoV-2 Coronavirus (was ich zu den akuten Viren zähle[3]) offensichtlich die Strategie, möglichst viele Menschen zu infizieren und damit die Nachkommenschaft zu sichern (Anmerk. Viren bleibt das Vergnügen sich sexuell zu vermehren verwehrt, was sonst im Tierreich die Nachkommenschaft sichert). Da es zur Virusvermehrung akuter Viren einen Wirt braucht, sind Viren, und dazu zähle ich das Coronavirus, normalerweise nicht „bestrebt“, nach Infektion den Menschen zu töten. Ist der Wirt tot, wird es keine Nachkommen mehr geben.

DAS PANDEMISCHE SARS-CoV-2.

Das pandemische Coronavirus (SARS-CoV-2) hat jedoch im Gegensatz zu den saisonalen, zirkulierenden Coronaviren neue Eigenschaften entwickelt, bzw. Merkmale ausgeprägt, die offensichtlich mit einer erhöhten Virulenz (das Potenzial des Virus den Menschen krank zu machen) verbunden sind. (Anmerk. dem genetischen Bezug des SARS-CoV und saisonaler Viren der Familie der Coronaviren, zu dem neuen SARS-CoV-2, welches zu der Familie der Coronaviren gehört, ist ein separater Blogbeitrag gewidmet.) In etwa 10-30% der Fälle ist die Ursache für die gewöhnliche Erkältungskrankheit („grippaler Infekt“) eine Coronavirus-Infektion (endemische (in unserer Region), saisonale Coronaviren: HCoV 229E, NL63, OC43, und HKU1)[4].

SPEZIES- oder ARTENBARRIERE.

Das neue Coronavirus SARS-CoV-2 gehört nach heutigen Erkenntnissen zu den sogenannten zoonotischen Viren. Dies sind Viren, die vom Tier auf den Menschen übertragen wurden, wie auch z.B. Nipah, Ebola, HIV, SARS-CoV und MERS-CoV. Diese Viren haben üblicherweise im Tierreich ihr Reservoir (“sind dort zuhause”). Das Durchbrechen der Artenbarriere von SARS-CoV-2 (von der Fledermaus über einen möglichen Zwischenwirt auf den Menschen) hat durch den Übertritt in die menschliche Population neue, für uns pathogene (krankmachende) Eigenschaften erworben. Das Virus ist somit auf eine immun-naive menschliche Population getroffen, d.h. der Mensch hat bisher noch niemals Kontakt gehabt mit diesem Virus und kann sich auch nach Exposition (nach Ansteckung) nicht vor einer Infektion schützen. Ob nun das Virus keine, milde oder schwere Symptome hervorruft, hängt von der generellen, individuellen Immunitätslage des infizierten Menschen ab.
(Anmerk. kein anderer Virologe als Nathan Wolfe hat sich intensiv mit den Gründen und der Ursache der Entstehung zoonotischer/pandemischer Viren beschäftigt und seine Forschungen und sein Leben dieser Fragestellung gewidmet. Seine Ergebnisse und Erkenntnisse sind umfassend in „Die Wiederkehr der Seuchen“ niedergelegt (sehr lesenswert!)[5].

DIE IMPFSTOFFENTWICKLUNG – SO LANGE DAUERT ES NORMALERWEISE.

Einen wirksamen und sicheren Impfstoff gegen ein neues Virus herzustellen, ist ein langwieriger und aufwendiger Prozess. Im Schnitt kann man von der Erforschung bis zur Zulassung mit einem Zeitraum von normalerweise circa zehn bis zwölf Jahren rechnen[6]:
Die Entwicklung von Impfstoffen lässt sich prinzipiell in die fünf folgenden Schritte unterteilen:

  1. Screening Phase: Die Impfstoffentwicklung beginnt im Labor, wo „Impfstoffkandidaten“ verschiedene Tests durchlaufen, um vielversprechende Substanzen und Moleküle zu identifizieren.
  2. Präklinische Entwicklung: Die identifizierten Kandidaten werden im Tiermodell und auch in der Zellkultur (in-vitro) getestet. Hier werden erste Informationen zur Wirksamkeit, Immunogenität und Sicherheit generiert.
  3. Klinische Entwicklung: Klinische Phase 1, Phase 2 und Phase 3, zur Testung der Sicherheit und Immunogenität des Impfstoffs, zu Ermittlung der Dosis, Erkennen von Nebenwirkungen, ob der Impfstoff vor einer natürlichen Infektion schützt (Wirksamkeit), ob es Wechselwirkungen gibt mit anderen Medikamenten, die der Arzt zeitgleich verabreicht. Die klinische Phase 3 ist die aufwendigste und kann 4 bis 7 Jahre dauern.
  4. Zulassung: Nur wenn die klinische Entwicklung der Phasen 1-3 erfolgreich verläuft, können die Daten für eine Zulassung bei den zuständigen Zulassungsbehörden eingereicht werden. Dieser Prozess dauert ca. 2 Jahre.
  5. Ständige Überwachung: Auch nach der Zulassung unterliegen Impfstoffe regelmäßigen Kontrollen und ihre Sicherheit und Effektivität wird laufend in Zusammenarbeit mit den Zulassungsbehörden überwacht.

Die klinischen Studien erfolgen am gesunden Probanden.

Wir sehen also, dass die Standard-Impfstoffentwicklung enorm viel Zeit kostet. Zeit, die wir gerade nicht haben.

WELCHE STRATEGIEN FÜR DIE IMPFSTOFF-ENTWICKLUNG ZUR VERHÜTUNG DER COVID-19-ERKRANKUNG WERDEN VERFOLGT?

Strategien zur Impfstoff-Entwicklung zu SARS-CoV-2 beruhen auf der detaillierten Kenntnis des SARS-CoV-2-spezifischen Genoms (Erbgut, die Gesamtheit der genetischen Information,) und deren spezifisch kodierter Proteine (Eiweiße, deren „Information“ im Erbgut des Virus liegt)[7].

Impfstoffentwicklung:

Die Impfstoffentwicklung ist, wie berichtet, ein langwieriger Prozess, denn Wirksamkeit und Sicherheit des Impfstoffs haben oberste Priorität. Analysen der Erbinformation des SARS-CoV-2 zeigen eine genetische Verwandtschaft zum SARS-CoV. Das heißt, dass es auch bei dem neuartigen Coronavirus SARS-CoV-2 sog. konservierte Bereiche gibt, die mit dem SARS-CoV von 2002/03 verwandt sind (Anmerk. es muss ja Kriterien geben, die die Familienzugehörigkeit des SARS-CoV-2 zur Familie der Coronaviridae unterstützen). SARS-CoV und SARS-CoV-2 benutzen den gleichen Rezeptor in der menschlichen Lunge. Die Kenntnis stabiler Zielstrukturen auf den Wirtszellen, d.h. wie z.B. der Rezeptor, den das Virus für eine Infektion (Eintritt in die Wirtszelle) braucht sind eine wesentliche Voraussetzung für die Entwicklung wirksamer Impfstoffe, da diese dann nach der Impfung durch das aktivierte Immunsystem erkannt werden[8] und beispielsweise das Virus am Eintritt in die Wirtszelle hindern können.

Einteilung der Impfstoffe:

Impfstoffe enthalten abgeschwächte („attenuierte“) oder inaktivierte Erreger, Toxoide oder gereinigt, beziehungsweise einzelne sog. rekombinant hergestellte “Erregerbausteine”. Diese werden dem Immunsystem präsentiert, damit es sich auf den Ernstfall, eine Infektion, vorbereiten kann. Appliziert werden Impfstoffe am Gesunden.

(Anmerk. d.h. bei dieser Form der Impfstoffe spricht man von „präventiven“ (schützenden) Impfstoffen, die man von den therapeutischen Impfstoffen abgrenzt. Therapeutische Impfstoffe, die sehr komplex und sehr schwierig herzustellen sind und in deren Wirkung eher Immun-Zellen (z.B. T-Zellen, „zelluläre Immunität“) statt der „humoralen“-Immunität, die Antikörper involviert, sind ohnehin sehr wenige verfügbar. Präventive Impfstoffe werden also dem Gesunden verabreicht, während therapeutische Impfstoffe dem Infizierten appliziert werden, quasi als „antivirales Medikament“ um ein persistierendes (nicht-akutes) Virus zu eliminieren).

Die sehr hohen regulatorischen Anforderungen für die Zulassung von Impfstoffen haben dazu geführt, dass sich in der Vergangenheit immer mehr Pharmaunternehmen aus diesem Geschäft der Impfstoffentwicklung zurückzogen haben[9]. Diese umfassen Impfstoffe auf Basis rekombinanter gentechnologischer, aber auch neuartiger, Nukleinsäure-basierender, Methoden.

Eine Übersicht der SARS-CoV-2 Impfstoff-Kandidaten ist von Chen et al., 2020 gelistet[10]. Diese umfassen Impfstoffe auf Basis rekombinanter gentechnologischer, aber auch neuartiger, Nukleinsäure-basierender, Methoden.

Diese 3 Plattformen sind:

  1. Ganz-Virus-Impfstoffe: Adenovirus-Vektor-basierte Impfstoffe, (RH ergänzt: lebend-attenuierte Viren, nicht gelistet, diese Plattform wird aber auch verfolgt, z.B durch Nutzen des „MVA-backbone“ (Modified Vaccinia Virus Ankara-Rückgrat des Pockenvirus-Impfstoff) )
  2. Virus Untereinheit Impfstoffe: (RH: ergänzt, „Totimpfstoffe“), rekombinante Proteine, Coronavirus-RBD (Rezeptor-Binde-Domäne), Spike (S) rekombinante Trimere, orale, rekombinante Impfstoffe
  3. Nukleinsäure-Impfstoffe: DNA und mRNA (messenger-RNA)-Impfstoffe (von Moderna/NIH*/CEPI**und CureVac/CEPI**)

* NIH: National Institutes of Health, USA; ** CEPI: Coalition for Epidemic Preparedeness Innovations (eine weltweite Allianz in öffentlich-privater Partnerschaft zwischen Regierungen, der WHO, der EU-Kommission, Forschungseinrichtungen, der Impfstoff-Industrie und privater Geldgeber, u. a. der Bill & Melinda Gates Foundation, zum Aufbau eines Forschungsnetzwerks zur Erforschung und Entwicklung neuer Impfstoffe, seit 2017: https://cepi.net/)

FAST TRACK – EXPEDITED PATHWAY ZUR ZULASSUNG VON IMPFSTOFFEN.
IMPFSTOFF-ENTWICKLUNG ZUR BEKÄMPFUNG DER EBOLA-Epidemie in WESTAFRIKA 2014.

Die große Ebola-Epidemie in Westafrika im Jahr 2014 löste international gemeinsame Bemühungen zur schnellen Entwicklung eines Impfstoffs gegen Ebola aus.

Nicht nur die regulatorischen Wege, sondern auch wissenschaftliche, technische und finanzielle Randbedingungen wurden von der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) und anderen Regulierungsbehörden evaluiert und adressiert, um eine schnelle Zulassung von antiviralen Ebola-Arzneimitteln und Ebola-Impfstoffen zu gewährleisten, damit die Ebola-Ausbrüche schnell und wirkungsvoll bekämpft werden können[11]. Seit März 2016 wurde von der EMA das sog. PRIME (PRIORITY MEDICINES) Programm aufgelegt, zur verstärkten Unterstützung der Entwicklung von Arzneimitteln (dazu zählen auch die Impfstoffe), die auf einen ungedeckten medizinischen Bedarf („unmet medical need“) abzielen. Dieses freiwillige Programm basiert auf einer verstärkten Interaktion und einem frühen Dialog mit den Entwicklern vielversprechender Medikamente, um die Entwicklungspläne zu optimieren und die Bewertung zu beschleunigen, damit diese Medikamente die Patienten früher erreichen können[12].

Die Europäische Kommission hat am 11.11.2019 den Ebola-Impfstoff „Ervebo“ für Europa zugelassen (Der Impfstoff Ervebo wurde auf Basis einer Kombination der Plattform 1 (attenuiertes VSV, Vesikuläres Stomatitis Virus) und Plattform 2 (VSV enthält ein Protein des Zaire-Ebola Virus) entwickelt). Die Zulassung des Impfstoffs erfolgte im Rahmen des „PRIME“-Verfahrens – ein Zulassungsverfahren der Europäischen Arzneimittelagentur (European Medicines Agency, EMA), in dem auch der Bewertungsprozess dringend benötigter Arzneimittel beschleunigt erfolgt. Qualität, Sicherheit und Wirksamkeit werden dennoch mit gleicher Sorgfalt geprüft wie bei einem normalen Zulassungsprozess[13].

FAZIT: Vom großen Ebola-Virus Ausbruch 2014 bis zum ersten Ebola-Impfstoff 2019: 5-6 Jahre .

IMPFSTOFF-ENTWICKLUNG ZUR BEKÄMPFUNG DER SCHWEINE-INFLUENZA (A/H1N1pdm)-PANDEMIE 2009.

Die sog. Schweine-Influenza Pandemie begann im April 2009, und die WHO hat die Pandemie im Juni 2009 proklamiert. Diese Pandemie löste eine beispiellose Zusammenarbeit zwischen Gesundheitsbehörden und Impfstoffherstellern aus, die zur umfassendsten globalen Reaktion führte, die je (bisher) unternommen wurde. Die Anstrengungen wurden international koordiniert, um die Entwicklung und Verteilung von Impfstoffen sowie die Durchführung von Massenimpfkampagnen zu beschleunigen. Die beschleunigten Zulassungsverfahren (Fast Track) der Europäischen Union (EU), wie das „Mock-up-Verfahren“ und das „Notfallverfahren“, ermöglichten eine schnellere Bereitstellung von Impfstoffen, während neu entwickelte verbindliche Bedingungen für die Überwachung nach dem Inverkehrbringen die Impfstoffsicherheit verbesserten[14].

Als Reaktion auf die A/H1N1pdm-Pandemie 2009 hat GSK (Glaxo-Smith-Kline) zwei A/H1N1-Impfstoffe gegen diese pandemische Influenza-Grippe entwickelt, die beide das sogenannte AS03-Adjuvans-System enthielten: ein Impfstoff, hergestellt in Dresden, Deutschland (Pandemrix), und der andere in Quebec, Canada (ArepanrixH1N1). Pandemrix wurde für die Verwendung durch die EMA im September 2009 über den Schnellgenehmigungs-Prozess und durch das Notfallverfahren, welche beschleunigte Genehmigungen sind (etwa 70 Tage statt 210 Tage), genehmigt, nachdem eine Pandemie bereits ausgerufen wurde. Arepanrix H1N1 wurde im Oktober 2009 in Kanada im Rahmen einer Interims-Lizenz Verordnung, die Zulassung des Impfstoffs auf der Grundlage begrenzter klinische Daten gepaart mit auferlegten Verpflichtungen, nach der Lizenzvergabe zugelassen[15].

WELCHE IMPFSTOFFE-MENGEN WURDEN GEBRAUCHT? – MILLIARDEN DOSEN IMPFSTOFF!

Dir WHO schrieb dazu: „Auf der Grundlage einer globalen Umfrage der WHO vom 15. Mai 2009 könnten in 12 Monaten maximal 4,9 Milliarden Dosen hergestellt werden, aber nur, wenn mehrere Annahmen erfüllt sind. i) Erstens wird die volle globale Produktionskapazität für diese Impfstoff-Produktion eingesetzt. ii) Zweitens sind die Erwartungen für Produktionsausbeuten für den Influenza-A-(H1N1)-Impfstoff ähnlich hoch wie die für saisonale Impfstoffe üblichen. iii) Drittens verwendet jeder Hersteller für die Impfstoffformulierung das „Dosis-Spar-Prinzip („dose sparing“, d.h. der Impfstoff sollte mit einer geringeren Menge an Wirkstoff auskommen). Eine konservativere Schätzung der globalen Impfstoff-Produktions-Kapazität liegt bei mindestens 1 bis 2 Milliarden Dosen pro Jahr. Die Anzahl der Personen, die geimpft werden könnten, ist erst dann bekannt, wenn festgestellt wird, ob eine oder zwei Dosen des Impfstoffs zum Erreichen des Schutzes erforderlich sind“[16].

DOSIS-SPAR-PRINZIP und NEUE ZELL-SUBSTRATE

Um große Impfstoffmengen auch schnell zu erzielen, wurde im Gegensatz zur Herstellung saisonaler Impfstoffe das Dosis-Spar-Prinzip für die Impfstoffherstellung angewandt (Anmerk. Influenza-Impfstoffe werden üblicherweise durch Beimpfen des Virusstammes des embryonierten Hühnereis gewonnen), d.h. es wurden kleinere Mengen des „Wirkstoffs“ verwendet. Kompensiert wurde die geringere Menge durch Zugabe von sog. Adjuvantien („Hilfsstoffe“), die üblicherweise eine immunstimulierende Wirkung ausüben[17] (das oben erwähnte AS03 bei der Schweingrippe). Da auch die Anzahl weltweit verfügbarer Hühnereier die geforderten Impfstoff-Mengen nicht liefern können, hat man sich inzwischen auch um andere „Zell-Substrate“ für die Influenza-Impfstoff-Herstellung, wie z.B. Vero-Zellen (Affen-Nierenzellen) gekümmert[18]. Diese „Zell-Substrate“ bergen jedoch gewisse „biologische Sicherheitsrisiken“, die es sehr ausführlich zu adressieren gilt[19] und deshalb – aus meiner Sicht – ausschließlich „Behörden-bekannte“ Zell-Substrate verwendet werden sollten, was der Fall ist mit Vero-Zellen.

FAZIT: Vom Schweine-Influenza (A/H1N1)-Virus Ausbruch (auf Basis der Plattform 2) Ende 2008/ 2009 bis zur Zulassung des ersten Impfstoffs im September 2009: 10-11 Monate.

AUSBLICK.

Wenn wir also dieser Tage hören, dass Impfstoffe zum Schutz vor einer SARS-CoV-2-Infektion etwa in (oder vielleicht in weniger als in) 12 Monaten zur Verfügung stehen könnten, wäre dies eine unglaubliche Geschwindigkeit und aus meiner Sicht eher mit Nukleinsäure-basierenden Impfstoffen (siehe Plattform 3 in obiger Aufzählung) zu erreichen, da möglicherweise entweder schnell präklinische Sicherheitsüberprüfungen vorliegen könnten, oder aber aufgrund der Dringlichkeit diese Studien parallel laufen und man daher schnell in die klinische Phase einsteigen kann. Ein weiterer Vorteil, diese Plattform zur Herstellung von Impfstoffen zu nutzen, wäre die verhältnismäßig schnelle Verfügbarkeit einer großen Anzahl von Impfdosen, da diese direkt hergestellt werden können und nicht erst aus beispielsweise Hühnereiern oder anderen Zellsubstraten aufwendig extrahiert werden müssen.

Die US-amerikanische Firma Moderna, Texas (USA), hat bereits am 3.3.2020 mit einer m-RNA* des SARS-CoV-2 (welche für das SARS-CoV-2 Spike-Protein kodiert) eine erste klinischen Studie begonnen.

(* „the mRNA-1273 is a novel lipid nanoparticle (LNP)-encapsulated mRNA-based vaccine that encodes for a full-length, prefusion stabilized spike (S) protein of 2019-novel coronavirus (nCoV)”, https://www.clinicaltrials.gov/.)

Es ist sicherlich eine richtige Strategie zeitgleich, parallel unterschiedliche Impfstoffe zu entwickeln, die auf mehreren Plattformen (die alle drei genannten) erzeugt werden, so dass die Impfstoffe mit dem besten Schutz und dem besten Sicherheitsprofil und auch ausreichende Mengen an Impfstoffen verfügbar sein könnten.

Von der kurzen Zeit ausgehend, die es brauchte, um den Schweine-Influenza (A/H1N1)-Virus-Impfstoff herzustellen, kann man nicht wirklich auf die Herstellung des SARS-CoV-2-Impfstoffs extrapolieren, da zahlreiche Hersteller weltweit bereits für die Herstellung saisonaler Influenza-Virus-Impfstoffe lizenziert waren und auch ein entsprechendes Impfstoff-Entwicklungs-Programm (zur Sicherung der guten Herstellungspraxis, der präklinischen, klinischen und regulatorisch gesicherten Produktion) und über entsprechendes „Know-How“ verfügten. Mit der Entwicklung des Ebola-Impfstoffs hingegen hat man gewisses „Neuland“ betreten, was wohl auch den benötigten längeren Zeitraum bis zur Herstellung widerspiegelt.

Da derzeit auch zahlreiche Impfstoff-Kandidaten zur Entwicklung des SARS-CoV (nicht SARS-CoV-2) in der „Pipeline“ sind[20], besteht vielleicht auch die Möglichkeit, diese für die Impfstoff-Entwicklung von SARS-CoV-2 zu nutzen/anzupassen, um Zeit zu sparen.

Referenzen.
  1. [1] Meilensteine der letzten 70 Jahre im Gesundheitsbereich, http://www.euro.who.int/de/about-us/organization/who-at-70/milestones-for-health-over-70-years, accessed 23.03.2020.
  2. [2] RKI: https://www.rki.de/DE/Content/Infekt/Impfen/ImpfungenAZ/Unspezifische_Effekte_Impfungen.htm accessed 22.02.2020.
  3. [3] Nathan Wolfe: „Die Wiederkehr der Seuchen“. Rowohlt Verlag GmbH, Reinbek, Hamburg, ISBN: 978 3 498 073736 3, 2012. (Originalausgabe: “The Viral Storm. The Dawn of a New Pandemic Age”, Times Books, Henry Holt and Company, New York, 2011).
  4. [4] Paules CI, Marston HD, Fauci AS.2020. Coronavirus Infections—More Than Just the Common Cold. AMA. 2020;323(8):707-708. doi:10.1001/jama.2020.0757, https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2759815, accessed 18.02.2020.
  5. [5] Op cit 3.
  6. [6] Impfstoffentwicklung allgemein, https://www.gesundheitsindustrie-bw.de/fachbeitrag/dossier/impfstoffentwicklung, accessed 22.03.2020.
  7. [7]Wu F, et al. Nature, 2020 Mar. PMID 32015508, A new coronavirus associated with human respiratory disease in China., accessed 22.03.2020.
  8. [8]PEI: Was sind Coronaviren: https://www.pei.de/SharedDocs/Downloads/DE/newsroom/dossiers/coronavirus.pdf?__blob=publicationFile&v=10, accessed 22.03.2020.
  9. [9]Pharmazeutische Zeitung (13/2017) online: Vom Hühnerei zur Gentechnologie, https://www.pharmazeutische-zeitung.de/ausgabe-132017/vom-huehnerei-zur-gentechnologie/, accessed 22.03.2020.
  10. [10] Chen, W., Strych, U., Hotez, P.J. et al. The SARS-CoV-2 Vaccine Pipeline: an Overview. Curr Trop Med Rep (2020). https://doi.org/10.1007/s40475-020-00201-6 https://link.springer.com/article/10.1007/s40475-020-00201-6 , accessed 22.02.2020.
  11. [11]Hess RD, et al. “Ebola—Expedited Pathways for Drugs and Vaccines in Europe: The EMA Perspective.” Regulatory Focus. July 2015. Regulatory Affairs Professionals Society.
  12. [12] EMA, PRIME: Priority Medicines, https://www.ema.europa.eu/en/human-regulatory/research-development/prime-priority-medicines , accessed 22.03.2020.
  13. [13] PEI: Weltweit erster Ebola-Impfstoff zugelassen: https://www.pei.de/DE/newsroom/hp-meldungen/2019/191113-erster-impfstoff-schutz-vor-ebola-zulassung-in-eu.html , accessed 22.03.2020.
  14. [14] Dos Santos G, Seifert H.A, Bauchau V. et al. “Adjuvanted (AS03) A/H1N1 2009 Pandemic Influenza Vaccines and Solid Organ Transplant Rejection: Systematic Signal Evaluation and Lessons Learnt”. Drug Saf 40, 693–702 (2017). https://doi.org/10.1007/s40264-017-0532-3, https://link.springer.com/article/10.1007%2Fs40264-017-0532-3#citeas, accessed 22.03.2020.
  15. [15] Op cit 14.
  16. [16] WHO, Vaccines for pandemic influenza A (H1N1), 2009. https://www.who.int/immunization/newsroom/H1N1_vac_q_a_16709.pdf , accessed 21.03.2020.
  17. [17] Hess RD & Gosh P 2009. “Vaccines: preventive and therapeutic vaccines and adjuvants on the rise”. J for Clin Studies, July 2009: 40-43.
  18. [18] Current Status of Development and Evaluation of Vero Cell-Derived Vaccines https://www.who.int/immunization/research/meetings_workshops/Otfried_Kistner.pdf ,, accessed 24.03.2020.
  19. [19] Hess RD et al. 2012. “Regulatory, biosafety and safety challenges for novel cells as substrates for human vaccines” Vaccine Vol 30, issue 17, 2012.
  20. [20] WHO, https://www.who.int/blueprint/priority-diseases/key-action/list-of-candidate-vaccines-developed-against-sars.pdf, accessed 22.03.2020